Tại Đại hội Đảng bộ tỉnh Quảng bình năm 1949, ông được bầu làm Bí thư Tỉnh ủy Quảng Bình. Ông đã cùng với tập thể Tỉnh ủy lãnh đạo, chỉ đạo các lực lượng vũ trang, nhân dân các địa phương nổi dậy trong phong trào Quảng Bình quật khởi giành nhiều thắng lợi quan trọng.

Đầu năm 1951, do yêu cầu của cách mạng, ông được Trung ương điều ra làm Phó Bí thư Liên khu ủy Liên khu IV, Chủ nhiệm Chính trị Bộ Tư lệnh Quân khu 4. Trong chiến cuộc Đông Xuân 1953-1954 ông còn kiêm Bí thư Ban cán sự, Chính ủy các lực lượng bộ đội tình nguyện ở Mặt trận Trung Lào.

Trong thời gian làm Chính ủy Mặt trận, ông đã cùng với Tư lệnh Khăm Tày chỉ huy lực lượng Liên quân Lào - Việt mở nhiều trận tiến công giải phóng nhiều vùng ở Trung Lào phối hợp với chiến trường chính Bắc Bộ tạo thành thế liên hoàn chiến lược góp phần giành thắng lợi quyết định trong chiến dịch Điện Biên lịch sử. Chính trong thời gian này ông đã đề xuất một vấn đề có tính chiến lược là mỗi tỉnh của Liên khu IV kết nghĩa, giúp đỡ một tỉnh của bạn để xây dựng và củng cố tình đoàn kết chiến đấu đặc biệt Việt- Lào lâu dài.

Sau ngày hòa bình lập lại ở miền Bắc, cuối năm 1958 Liên khu IV giải tán, đầu năm 1959 ông được điều về làm Bí thư Tỉnh ủy Nghệ An.

Trong một thời gian dài ở Tỉnh Nghệ An (1959 – 1971) ông đã cùng tập thể Tỉnh ủy lãnh đạo quân và dân Nghệ An khắc phục hậu quả chiến tranh, phát triển kinh tế, cải tạo XHCN. Trong thời kỳ giặc Mỹ đánh phá miền Bắc " Cán bộ và nhân dân Nghệ An thường xuyên bắt gặp phong thái tự tin, quả quyết của Bí thư Tỉnh ủy Võ Thúc Đồng". Ông có mặt hầu hết các tuyến đường trọng điểm đảm bảo giao thông, kiểm tra từng mố cầu, bến phà, đường kéo pháo vào trận địa. Ngoài lãnh đạo chống chiến tranh phá hoại của giặc Mỹ, ông còn hết sức quan tâm đến việc học tập của con em, việc chữa bệnh cho nhân dân, việc bảo đảm an ninh trật tự xã hội, việc xây dựng phong trào văn hóa, văn nghệ, sử dụng và chăm lo sự phát triển tài năng của trí thức văn nghệ sĩ.

Năm 1960 Ông được bầu là Ủy viên Trung ương Đảng khóa III, Đại biểu Quốc hội khóa III